V stredoveku sa tu nachádzalo opevnené pánske sídlo. V roku 1422 toto sídlo venoval šľachtic a kňaz, Thomas De La Warre, kňazom a zahájil stavbu univerzitného kostola. Z jeho sídla je dnes Chetham's School of Music a kostol bol základom Manchesterskej katedrály.
Do roku 1600 veľmi rástla popularita miestnej bavlny. Vlhké podnebie vyhovovalo spracovávaniu bavlny a rozvoj parou poháňaných strojov urýchľoval proces pradenia a tkania.
Počas priemyselnej revolúcie sa Manchester preslávil práve vďaka bavlne. Z pôvodného malého obchodného mesta sa stalo významné priemyselné centrum. Mesto sa naďalej rozvíjalo a rozširovalo, čo zapríčinilo vysoký počet obyvateľov a prisťahovalcov. Rozvoj podporila aj výstavba Liverpool and Manchester Railway, čo bola prvá železnica na svete na osobnú prepravu.
Priemyselný rozvoj mesta bol však počas prvej aj druhej svetovej vojny pozastavený, pretože mesto zažívalo ťažké časy. Hneď ako sa Manchester dostal z hospodárskej krízy, utrpel ďalšiu porážku. Tú predstavovala odpálená bomba v centre mesta v roku 1996. Výbuch zranil 200 ľudí a vážne poškodil centrum mesta.